Ήδη από την περίοδο της Κατοχής, ο Αναστάσιος Πεπονής ανέπτυξε τη δράση του ως στέλεχος των αντιστασιακών οργανώσεων Π.Ε.Α.Ν. και Ε.Σ.Α.Σ. Το 1951 εξελέγη Γενικός Γραμματέας και μετέπειτα Πρόεδρος της Νεολαίας του κόμματος της «Εθνικής Προοδευτικής Ένωσης Κέντρου», από το οποίο διαγράφηκε επειδή διαφώνησε με τις θανατικές εκτελέσεις των Ν. Μπελογιάννη, Δ. Μπάτση, Ν. Καλούμενου, και Η. Αργυριάδη.
Το 1964-1965 διετέλεσε, μεταξύ άλλων, Γενικός Διευθυντής του Εθνικού Ιδρύματος Ραδιοφωνίας, ιδρύοντας τον Πειραματικό Σταθμό και θέτοντας έτσι τις βάσεις για την έναρξη της κρατικής τηλεόρασης στην Ελλάδα. Κατά τα Ιουλιανά του 1965 αντιτάχθηκε στις πολιτικές μεθοδεύσεις του Στέμματος, μεταδίδοντας το μήνυμα διαμαρτυρίας του Γεωργίου Παπανδρέου προς τον ελληνικό λαό.
Την περίοδο της Δικτατορίας υπήρξε ηγετικό στέλεχος της αντιδικτατορικής οργάνωσης «Εθνικό Κίνημα Δημοκρατικής Αντιστάσεως», συνελήφθη πολλάκις, καταδικάστηκε, εκτοπίστηκε, τέθηκε σε αυστηρή απομόνωση.
Το 1977 πρωτοεξελέγη βουλευτής και το 1981 ευρωβουλευτής με το Πα.Σο.Κ. Επί κυβερνήσεων Πα.Σο.Κ. διετέλεσε πολλές φορές υπουργός, αφήνοντας πίσω του σημαντικό πολιτικό έργο.
Ως υπουργός αρμόδιος για την ενεργειακή πολιτική, το 1987-1988 διαπραγματεύθηκε την εισαγωγή του φυσικού αερίου στην Ελλάδα από την ΕΣΣΔ (Ρωσία) και την Αλγερία, θέτοντας τις βάσεις την ενεργειακής πολιτικής πάνω στην οποία κινήθηκαν οι μετέπειτα κυβερνήσεις του Κώστα Σημίτη και του Κώστα Καραμανλή.
Υπήρξε ο αρχιτέκτονας του Ν. 2190/1994, βάσει του οποίου συστήθηκε και λειτούργησε το Ανώτατο Συμβούλιο Επιλογής Προσωπικού, με στόχο τη διασφάλιση της διαφάνειας, της ισότητας και της αξιοκρατίας κατά τις διαδικασίες των προσλήψεων στο Δημόσιο και στον ευρύτερο δημόσιο τομέα.
Η παρουσία και η προσφορά του εκλιπόντος στο δικηγορικό σώμα και στην πολιτική μας ζωή υπήρξε σπάνια και πραγματικά ξεχωριστή, αποτελώντας πηγή έμπνευσης για όλους εμάς και ανυπολόγιστης αξίας παρακαταθήκη για τις επόμενες γενιές. Η απώλειά του αποτελεί απώλεια για το δικηγορικό σώμα, την πολιτική ζωή αλλά και για την ίδια τη Δημοκρατία.
Σήμερα, περισσότερο από ποτέ, χρειαζόμαστε νέους, ικανούς και έντιμους ανθρώπους οι οποίοι, όπως ο εκλιπών, θα πολιτεύονται με συναίσθημα ευθύνης και προσφοράς προς την Πατρίδα και τον Ελληνικό Λαό, υπηρετώντας ανιδιοτελώς το δημόσιο συμφέρον, πάνω και πέρα από κομματικές περιχαρακώσεις, ιδεολογικές αγκυλώσεις και πολιτικές σκοπιμότητες.